Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия.
Аутоиммунная гемолитическая анемия вызывается аутоантителами, которые вступают в реакцию с эритроцитами при температуре выше 37 °C (гемолитическая анемия с теплыми антителами) или ниже 37 °C (болезнь с холодными антителами). Гемолиз является внесосудистым. Прямой тест на антиглобулин (прямой тест Кумбса) может подтвердить диагноз и предположить причину. Лечение зависит от причины и может включать внутривенное введение кортикостероидов, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, спленэктомию, избегание триггеров (таких как простуда) и прекращение приема препарата.
Этиология аутоиммунной гемолитической анемии.
Гемолитическая анемия, вызванная теплыми антителами.
Гемолитическая анемия с теплыми антителами является наиболее распространенной формой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГС). Это чаще встречается среди женщин. Теплые антитела реагируют при температуре выше 37°C. Аутоиммунную гемолитическую анемию можно классифицировать следующим образом:
Первичный (идиопатический)
Некоторые лекарственные средства (например, метилдопа, леводопа — препараты, вызывающие поверхностную теплую агглютининовую гемолитическую анемию, препараты, вызывающие теплую агглютининовую гемолитическую анемию) стимулируют выработку аутоантител против резус-антигенов (аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с метилдопой). Другие лекарственные средства стимулируют выработку аутоантител к комплексу антибиотик-мембрана эритроцитов как часть механизма временного гаптена. Гаптен может быть стабильным (высокие дозы пенициллина, цефалоспоринов) или нестабильным (хинидин, сульфаниламид).
При гемолитической анемии, вызванной термоагглютинином, гемолиз происходит главным образом в селезенке и не имеет ничего общего с прямым лизисом эритроцитов. Это часто бывает тяжелым и может быть опасным для жизни. Большинство термальных аутоантител являются IgG. Это панагглютинины, и в большинстве случаев они обладают ограниченной специфичностью.
Агглютининоз при простуде.
Агглютининоз холода (болезнь холодовых антител) вызывается аутоантителами, которые активируются при температуре ниже 37 °C. Некоторые из причин могут быть:
Идиопатический (обычно связанный с клонированными популяциями В-клеток)
Инфекционные заболевания, особенно mycoplasma pneumoniae или инфекционный мононуклеоз (антитела к I [микоплазме] или i [вирусу Эпштейна-Барр] антигенам)
Лимфопролиферативные заболевания (обычно антитела направлены против антигена I)
Инфекции, как правило, вызывают острое заболевание, в то время как идиопатическое заболевание (распространенная форма у пожилых людей), зачастую, носит хронический характер. Наблюдается преимущественно внесосудистый гемолиз, который осуществляется мононуклеарной фагоцитарной системой печени и селезенки. Анемия, как правило, не достигает тяжелой степени (гемаглобин >7,5 г/дл [70,5 г/л]). Холодный аутагглютинин обычно относится к IgM. Температурная амплитуда антитела более важна, чем титр. Повышение температуры (ближе к нормальной температуре тела), при котором эти антитела вступают в реакцию с эритроцитами, способствует гемолизу.
Приступообразная холодовая гемоглобинурия.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПКГ, синдром Доната-Ландштейнера) - редкий тип заболевания холодовым агглютинином. ПКГ чаще встречается у детей. Гемолиз возникает даже локально, при воздействии холода (пейте холодный напиток, мойте руки холодной водой). При низких температурах антитела IgG связываются с Р-антигеном на поверхности эритроцитов, а последующее нагревание вызывает внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию. Заболевание чаще всего развивается после неспецифической вирусной инфекции, но может возникать и на фоне полного здоровья, а также может возникать у некоторых пациентов с врожденным или приобретенным сифилисом. Стадия симптомов, разделенная периодом бессимптомной латентной инфекции. Подробнее. Тяжесть анемии и скорость ее развития могут варьироваться, и может наблюдаться молниеносное течение. У детей болезнь часто излечивается естественным путем.
Симптомы и признаки аутоиммунной гемолитической анемии.
Симптомы гемолитической анемии, вызванной теплыми антителами, обусловлены анемией. В тяжелых случаях может возникнуть лихорадка, боль в груди, обморок, печеночная или сердечная недостаточность. Характерна легкая спленомегалия. АМСЗ редко осложняет печеночную недостаточность из-за обширной гемагглютинации.
может присутствовать гепатоспленомегалия. Симптомы PCG включают следующие симптомы: сильная боль в спине и ногах, головная боль, рвота, диарея, темно-коричневая моча.
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии.
Мазок периферической крови, количество ретикулоцитов, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
Прямой тест на антиглобулин.
Аутоиммунную гемолитическую анемию следует подозревать у пациентов с гемолитической анемией (о чем может свидетельствовать наличие анемии и ретикулоцитоза). В образцах мазка периферической крови обычно обнаруживаются микросферические эритроциты (см. фото) и большое количество ретикулоцитов, с незначительным расщеплением эритроцитов или без него и внесосудистым гемолизом. Лабораторные тесты обычно показывают гемолиз (например, повышение уровня ЛДГ и непрямого билирубина). Если средний объем клеток (MCV) высок, причиной может быть тяжелый ретикулоцитоз. Гемолитическая анемия с низким количеством ретикулоцитов встречается редко, но может возникать и является признаком серьезного заболевания.
Аутоиммунная гемолитическая анемия диагностируется путем выявления аутоантител с помощью прямого теста на антиглобулин (прямой тест Кумбса) (см. рисунок). К промытым эритроцитам пациента добавляют антиглобулиновую сыворотку. Агглютинация указывает на присутствие иммуноглобулинов или комплемента (С), связанных с эритроцитами. При гемолитической анемии с синдромом теплого агглютинина чаще всего присутствует IgG, а также может присутствовать C3 (C3b и C3d). При простудном заболевании присутствуют антитела C3, а IgG обычно отсутствует. Чувствительность этого теста составляет более 98% при диагностике аутоиммунной гемолитической анемии. Если плотность антител очень низкая или в очень редких случаях, если антитела принадлежат к классу IgA, могут наблюдаться ложноотрицательные результаты. В большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии с теплыми антителами антителом является IgG, который идентифицируется только как панаглютинин, и антигенная специфичность антитела не может быть определена. При холодовом агглютининозе антитела обычно представляют собой IgM, направленные к углеводу I/i, который находится на поверхности эритроцитов. Обычно можно измерить титр антител, но это не обязательно коррелирует со степенью активности заболевания. При отсутствии аутоиммунной гемолитической анемии прямой тест на антиглобулин (прямой тест Кумбса) может быть положительным, поэтому его следует проводить только в соответствующих клинических условиях. Ложноположительный прямой тест на антиглобулин может быть результатом наличия клинически незначимых антител.
Непрямой тест на антиглобулин (непрямой тест Кумбса) - это дополнительный тест, который смешивает плазму пациента с нормальными эритроцитами, чтобы определить, свободны ли такие антитела в плазме (см. рисунок). Как правило, положительная комбинация непрямых тестов на антиглобулин и отрицательная комбинация прямых тестов подразумевает не иммунный гемолиз, а наличие аллогенных антител вследствие беременности, предыдущих переливаний крови, перекрестной активности лектинов. Следует учитывать, что даже обнаружение теплых антител не указывает на наличие гемолиза, поскольку положительный тест Кумбса наблюдается у 1/10 000 здоровых доноров крови.
Когда аутоиммунная гемолитическая анемия подтверждается тестом на антиглобулин, необходимо провести дифференциальный анализ гемолитической анемии с теплыми антителами и болезни холодного агглютинина и определить механизм, который вызывает гемолитическую анемию с теплыми антителами. Часто это можно сделать, непосредственно наблюдая за реакцией на антиглобулин. Есть 3 варианта.
Реакция положительная на анти-IgG и отрицательная на анти-C3. Этот вариант встречается при идиопатической АИГА и медикаментозно-индуцированной или связанной с метилдопой АИГА, обычно при легкой агглютининовой гемолитической анемии.
Реакция положительна на анти-С3 и отрицательна на анти-IgG. Этот вариант обнаруживается при холодовом агглютининозе (когда антитело обычно относится к классу IgM). При гемолитической анемии это также может быть связано с теплыми антителами (IgG с низким сродством), случаями некоторых медикаментозных заболеваний и наличием ХГЧ.
Существуют и другие исследования, которые предполагают причину АМСЗ, но это не имеет диагностического значения. При хладнокровном агглютининозе эритроциты располагаются в мазке периферической крови в виде скоплений. В связи с этим автоматический подсчет клеток часто выявляет увеличение среднего объема эритроцитов и очевидное снижение уровня гемоглобина. Значительное приближение к стандарту наблюдается, когда емкость нагревается вручную и проводится последующий расчет показателей. Гемолитическую анемию с теплыми антителами часто можно отличить от анемии с холодными антителами по температуре, при которой прямой тест на антиглобулин дает положительный результат. Положительная реакция при температуре выше 37°C указывает на наличие гемолитической анемии из-за теплых антител, а положительная реакция при низких температурах указывает на холодовой агглютининоз.
При подозрении на пароксизмальный уровень холодного гемоглобина в моче (ПХГ) проводится специфичный для ПХГ тест Доната-Ландштейнера. Для этого теста сыворотку пациента инкубируют с нормальными эритроцитами при температуре 4°C в течение 30 минут, чтобы зафиксировать компоненты системы комплемента и нагреть ее до температуры тела. Гемолиз эритроцитов во время этого теста является показателем PCH. Поскольку антитела в ХГЧ фиксируют компоненты системы комплемента при низких температурах, прямой тест на антиглобулин (прямой тест Кумбса) является положительным для компонента С3 и отрицательным для антител класса IgG. Однако антителом PCG является IgG против Р-антигена.
Лечение аутоиммунной гемолитической анемии.
Переливание крови при угрожающей жизни тяжелой анемии (обычно сопровождающейся ретикулопенией).
Прекращение приема препарата при медикаментозно-индуцированной гемолитической анемии теплого агглютинина и в некоторых случаях внутривенное введение иммуноглобулинов.
Кортикостероиды при идиопатической гемолитической анемии теплого агглютинина, ритуксимаб при трудноизлечимой, внутривенное введение иммуноглобулина или спленэктомия.
В случае холодового агглютининоза необходимо избегать переохлаждения и лечения основного заболевания.
При применении ХГЧ следует избегать переохлаждения, а при наличии сифилиса его следует лечить. У детей болезнь часто излечивается естественным путем.
Переливание крови является наиболее важным методом лечения пациентов с симптомами, при которых быстро развивается тяжелая, угрожающая жизни анемия. В этой ситуации вам не следует воздерживаться от переливания крови, потому что не существует "совместимых" единиц. В целом, пациенты, которым ранее не делали переливания крови или которые беременны, имеют более низкий риск развития гемолиза АВО. Даже если перелитые клетки являются гемолитическими, они гемолитизируются медленнее, чем собственные клетки пациента, поэтому переливание крови может спасти жизни до тех пор, пока не будет проведено более точное лечение.
Более специфическое лечение зависит от механизма гемолиза.
Гемолитическая анемия, вызванная теплыми антителами.
При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами , отмена лекарственного препарата снижает скорость гемолиза. При AИГА метилдопа типа гемолиз обычно прекращается в течение 3 недель; однако, положительная реакция антиглобулинового теста может сохраняться в течение >1 год. При гаптен-опосредованном АИГС гемолиз прекращается после удаления препарата из плазмы. В качестве вторичной терапии могут быть использованы инъекции кортикостероидов и/или иммуноглобулина.
Кортикостероиды (например, преднизолон 1 мг/кг, перорально, 1 день 1 раз) являются стандартным первичным методом лечения идиопатической АИГС термоагглютинина. Как только достигается стабильное количество эритроцитов, прием кортикостероидов постепенно прекращают параллельно с лабораторным мониторингом гемолиза (например, контроль уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов). Цель состоит в том, чтобы полностью отучить пациента от кортикостероидов или поддерживать ремиссию с помощью минимально возможной дозы кортикостероидов. Примерно 3 из 2 пациентов реагируют на лечение кортикостероидами. Ритуксимаб обычно используется в качестве вторичного препарата у пациентов, у которых возникает рецидив после прекращения терапии кортикостероидами или которые устойчивы к дорогостоящим стероидам.
Другие методы лечения включают дополнительные иммунодепрессанты, фолиевую кислоту и/или спленэктомию. От 3/1 до 2/1 пациентов имеют стойкие результаты после спленэктомии.
В случае молниеносного гемолиза назначают иммуносупрессивную терапию с пульс-терапией высокими дозами кортикостероидов или циклофосфамида. Инфузии иммуноглобулинов могут временно облегчить симптомы нетяжелого, но неконтролируемого гемолиза.
Если кортикостероидная терапия и спленэктомия неэффективны, требуется длительное применение иммунодепрессантов (включая циклоспорин).
Наличие панагглютинированных теплых антител при гемолитической анемии затрудняет отбор донорской крови. Кроме того, во время переливания крови могут образовываться аллогенные антитела, что усиливает действие существующих аутоантител и усиливает гемолиз. Поэтому следует избегать переливаний крови, если анемия не представляет угрозы для жизни, но не следует воздерживаться от переливаний у пациентов с тяжелой аутоиммунной гемолитической анемией, особенно у пациентов с низким количеством ретикулоцитов.
Агглютининоз при простуде.
Часто все, что необходимо для предотвращения развития симптоматической анемии, - это избегать холодной окружающей среды и других триггеров гемолиза.
В случаях, связанных с лимфопролиферативными заболеваниями, лечение направлено на основное заболевание. Часто используется ритуксимаб, и схемы химиотерапии, используемые для лечения лимфопролиферативных заболеваний, также эффективны. В небольших рандомизированных клинических исследованиях было показано, что стимримаб, ингибитор классического пути комплемента, повышает уровень гемоглобина и снижает потребность в переливании крови примерно у половины пациентов с агглютинацией при холоде (1 Ссылка для лечения Аутоиммунная гемолитическая анемия вызывается эритроцитами при температуре выше 37 °C (гемолитическая анемия с теплыми антителами) или 37 °C (болезни, вызванные холодом. Читать далее) Это вариант лечения для пациентов с тяжелой анемией.
В большинстве случаев спленэктомия неэффективна. Иммунодепрессанты оказывают лишь умеренный эффект.
Приступообразная холодовая гемоглобинурия.
Обязательным условием для лечения пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ) является строгое избегание воздействия холода. Иммунодепрессанты могут быть эффективными, но их применение должно быть ограничено у пациентов с прогрессирующими или идиопатическими заболеваниями.
Одновременное лечение против сифилиса может помочь вылечить PCG.
Справочные материалы по лечению.
1. Рот А, Барчеллини В, ДАс и др.: Сутимлимаб при болезни агглютинина при простуде. N English J Med 384(14): 1323-1334, 2021. doi: 10. 1056/NEJMoa2027760.
Основные положения.
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) классифицируется как гемолитическая анемия с теплыми антителами и агглютининоз с холодом в зависимости от температуры, при которой аутоантитела вступают в реакцию с эритроцитами (RBC).
Гемолиз обычно протекает более тяжело при гемолитической анемии с теплыми антителами и может привести к летальному исходу, если также присутствует ретикулопения.
Обнаружение иммуноглобулинов и/или комплемента, ассоциированных с эритроцитами пациента, осуществляется по развитию агглютинации после добавления антиглобулиновой сыворотки к отмытым эритроцитам (положительная реакция при прямом антиглобулиновом тесте).
Схема прямого тестирования на антиглобулин помогает отличить гемолитическую анемию с теплыми антителами от болезни холодного агглютинина и в некоторых случаях может идентифицировать механизм гемолитической анемии с теплыми антителами.
Лечение носит этиотропный характер (включая прекращение приема лекарств, предотвращение простудных заболеваний, лечение основных заболеваний).
Кортикостероиды продолжают оставаться терапией первого выбора при лечении идиопатической гемолитической анемии с легким агглютининовым синдромом.